梦见屎沾身
睑板腺功能障碍(M)是一种慢性､弥漫性睑板腺病变，是蒸发过强型干眼的主要原因，界部分地区，甚至高达70%的人口受到影响[1]。
睑板腺功能障碍(M)是一种慢性､弥漫性睑板腺病变，是蒸发过强型干眼的主要原因，界部分地区，甚至高达70%的人口受到影响[1]。在亚洲，有50.0%~62.5%的干眼患者被诊断为M[2]｡M主要以睑板腺终末导管的阻塞和/或睑酯分泌的质或量改变为病理特征，临床上常表现为泪膜稳定性改变､眼部刺激症状､眼表炎症，甚至角结膜病变[2]｡M的主要病理生理改变包括睑板腺终末导管及开口的过度角化､睑酯黏滞度增加､睑板腺阻塞及腺泡萎缩;其临床表现与干眼类似，如眼干､眼痒､烧灼感､异物感､视物模糊及视力波动等，常无性，因此客观体征对确诊尤为重要，其体征主要包括睑缘形态的变化､睑板腺分泌异常及睑板腺缺失｡临床上可按症状及体征的严重程度将M分为4级[3]｡临床上治疗M主要通过增强睑板腺分泌功能､改善睑酯质量､提高泪膜稳定性等减轻症状，改善体征｡1级M采取健康教育及物理疗法;2级M需在健康教育和物理疗法的基础上增加局部人工泪液和眼表润滑剂､局部应用抗生素;3级M需在2级M治疗的基础上加用局部糖皮质激素､抗生素､口服促进脂质代谢的药物等;4级M患者需要在3级治疗的基础上配合相应并发症的治疗[3]｡然而，传疗方法存在治疗周期过长､操作繁琐､依从性差等缺点，使M疗效下降｡尽管各种新型治疗方法不断出现，但仍难以达到M症状和体征的完全缓解｡本文通过对临床常见的治疗方法及研究进展进行综述，旨在帮助临床医生根据患者情况，选择合理､有效的治疗方法，改善症状和体征，提高生活质量，并为M的进一步研究提供参考｡
M的传统物理治疗方法主要包括睑缘清洁､眼局部热敷及眼睑按摩，是M的基础治疗方法，但由于缺乏统一的操作指导､患者依从性较差，其效果往往不理想｡Yin等[4]的研究发现，2~3级M患者根据病情接受人工泪液､抗炎等治疗，当辅以规范化的睑缘清洁､热敷､按摩治疗后，能更大程度地改善症状和体征，结果还显示5.0%缺失的睑板腺可重新表达，且该结果与性别､年龄､治疗前M分期､病程､抗炎药物的使用等无关，该结果提示传统物理治疗方法对睑板腺阻塞具有治疗作用｡
目前通常使用稀释的婴儿洗发液或沐浴液､低致敏性香皂或专业洗剂清洗睑缘，持续1~2个月，使用中应注意避免接触角膜及结膜，其目的是保持睑缘卫生，防止菌落生长，同时促使睑板腺腺口的，是M的基础治疗方法之一｡但这些清洗剂并非眼部专用产品，清洁､除菌效果也缺少明确的临床观察结果，一旦进到眼部会引起一过性刺激｡近期，Ocusoft眼睑清洁的系列产品的问世为眼睑清洁提供了更专业的保障｡在这些产品中，除普通的睑缘清洁剂外，还包括含有茶树油等治疗螨虫性睑缘炎的产品，临床医生可根据患者病因的不同选择合适的产品｡
眼局部热敷主要通过热毛巾､Blephasteam､EyeGiene､MRx眼罩､红外线设备等增加眼睑局部温度，促进凝固睑酯熔化并排出，从而达到治疗目的｡健康眼表的液态油脂熔点为28~32℃，而M患者阻塞腺体产生的睑酯质量异常，其熔点可升高至35℃，甚至超过40℃，因此热敷温度宜维持在约40℃，一般每次持续5~10min｡局部热敷可增强睑酯流动性，缓解睑板腺阻塞，从而增加睑酯分泌，提高泪膜稳定性｡
不同热敷方式疗效存在差异，MRx眼罩和EyeGiene均能改善轻中度M患者的症状和脂质层分级(LLG)､非侵入性泪膜破裂时间(NIBUT)和泪河高度等体征，但对于内外层眼睑温度的提高，MRx眼罩的作用强于EyeGiene[外眼睑:(+3.51.0)℃与(+2.40.8)℃;内眼睑:(+3.51.0)℃与(+2.50.9)℃]，且MRx眼罩用户体验更佳[5]｡对于阻塞性M(o-M)，MRx眼罩可使内眼睑温度达到36.8℃，外眼睑温度达到36.7℃，EyeGiene则对应35.6℃和35.6℃，而o-M患者的睑酯熔点可超过40℃[6]，故热敷疗效受限｡但在Yeo等[7]的研究中，单用热毛巾､Blephasteam或EyeGiene治疗M，泪液蒸发速率均未发现明显改善｡眼局部热敷作为M的基础治疗，应与其他治疗方式配合使用，但对于病情较重或伴睑板腺阻塞的患者，热敷疗效受限｡
眼睑按摩可促进睑板腺管内分泌物向泪膜排出，减轻腺管内瘀滞，提高泪膜稳定性｡具体方法为一手向外侧牵拉外眦部以固定上下睑，另一手沿腺管走行方向，由鼻侧向颞侧轻轻按压睑板腺，一般持续3~5min｡常与睑缘清洁､眼局部热敷等方式配合，对于开口阻塞的腺体，还应辅以腺管疏通治疗｡
睑板腺热脉冲系统LipiFlow主要包括一次性热脉冲激活头(含温度､压力传感器的眼罩)和温度压力全自动控制系统2个部分｡LipiFlow通过物理方法从眼睑内外表面对睑板腺加热，较传统眼局部热敷效率更高，同时结合脉冲式按摩，更加有效地促进阻塞腺体的扩张及睑板腺口的，促进睑酯排出，使M的症状和体征得以缓解，是近年研究较热门的新型治疗方法之一｡
结合国内外文献，LipiFlow治疗M的适应证为同时具备以下4项:眼部有干眼症状，眼表疾病指数(OSDI)问卷每眼总症状得分13分或眼表干眼症状评估(SPEED)问卷调查得分6分;双眼皆为M，每眼的下眼睑15个睑板腺腺体分泌脂质评分12(范围为0~45);睑板腺下眼睑睑板腺缺失率50%;任一眼无活动性的眼表､睑缘感染或炎症反应，且3个月内无眼部手术史[8]｡Satjawatcharaphong等[9]研究发现，治疗前SPEED较高的患者治疗后SPEED下降更多，这可能对LipiFlow适用人群的选择有一定指导作用，治疗前SPEED
得分较高的患者可能更容易取得较好的疗效｡此外，该研究还显示女性M患者治疗前后脂质层厚度(LLT)无明显改变，而男性患者治疗后LLT明显增加，泪膜稳定性及症状也得到更大改善，这可能与男性患者中睑酯高排出型较多，对治疗更有关｡
LipiFlow治疗可使M患者的症状及体征得到明显改善，疗效常持续6~12个月[10-12]，但目前尚未发现LipiView治疗后睑板腺形态上的改变，睑板腺萎缩､缺如､弯曲等形态学未见明显变化｡LipiFlow治疗的不良事件发生率不足5%，主要为眼睑疼痛､结膜充血､烧灼感，通常可在2周内自愈[13]｡与传统眼局部热敷相比，LipiFlow是否存在优势?针对这一问题，Yeo等[7]认为LipiFlow对泪液蒸发速率的减低作用明显优于热毛巾､Blephasteam或EyeGiene(单用无效)｡一组随机单盲前瞻性队列研究则，12min的LipiFlow疗效与3个月睑缘清洁､传统热敷及按摩联用疗效相似[14]｡然而在对亚洲M患者LipiFlow疗效的研究中，12min的LipiFlow和持续3个月每日2次的眼睑热敷的疗效和安全性相似[15]｡以上研究结果表明，LipiFlow对M的疗效及安全性不低于传统物理治疗，但相比需长期且对患者依从性有一定要求的传统物理治疗方法，LipiFlow简单易行､疗效持久且优势显著｡
IPL广泛运用于化妆品产业及多发性硬化､良性海绵状血管瘤､良性静脉畸形､毛细血管扩张､焰色痣､色素沉着病变等的治疗｡2002年，Kent对1例红斑痤疮患者应用IPL治疗后，意外发现其干眼症状也得到改善，自此了M治疗的新篇章｡
IPL通过对氙光灯发射光线的波长控制选择性作用不同靶组织，如血红蛋白､黑色素和水[16]，作用机制可能为:(1)产生热效应，使腺管内瘀滞的睑酯熔化并排出;(2)波长为580~1200nm的脉冲光可被血红蛋白吸收，导致睑缘扩张的微血管血栓化，促炎介质的分泌及细菌生长[17];(3)波长为600~950nm的脉冲光有利于缓解炎性疼痛及神经性疼痛[18]｡
Craig等[19]分别用M患者的左右眼作自身对照，试验眼使用IPL治疗，对照眼使用安慰剂处理，结果发现治疗后第45天，82%的试验眼LLG升高至少1个等级，65%的试验眼LLG升高至少2个等级，LLG的升高有助于增强睑酯流动性，提高泪膜稳定性;NIBUT也从治疗前的5.28s提高至14.11s，NIBUT10s与泪液蒸发速率的提高有重要的相关性，NIBUT的提高提示IPL治疗可减缓M患者的泪液蒸发速率｡
IPL治疗还可缓解M患者睑缘水肿､新生血管及毛细血管扩张等体征，并改善睑酯质量及流动性，且未发现视敏度､眼压的改变，亦无其他不良事件报道[20]｡然而，IPL的治疗存在一定的局限性:首先，IPL可靶向作用于黑色素，导致色素减退，使肤色较深的人群皮肤颜色改变明显，故不适用于Fitzpatrick评分高于4的患者;其次，IPL有穿透上眼睑到达眼前节并造成损伤的风险，因此不能直接作用于上眼睑｡
睑板腺针刺疏通治疗由Maskin[21]首先提出，主要用于o-M的治疗，通过机械性扩张睑板腺口及腺管，去除瘀滞的睑酯，重建睑板腺开口及中心导管，促进睑酯排除，增加泪膜稳定性，改善o-M患者的症状和体征，控制疾病进展，是M的新型治疗方法之一｡睑板腺针刺疏通治疗方法为局部麻醉后，于裂隙灯显微镜下将探针由阻塞的腺口垂直于睑缘进针，进针深度约为2mm｡
Maskin[21]研究显示，运用探针治疗后96%(24/25)的患者症状立即缓解，全部患者在治疗后4周内症状缓解｡除了症状缓解外，BUT､结膜充血､睑缘新生血管等也可通过探针治疗得到改善[22]｡但目前尚无研究发现探针治疗对于睑板腺缺失具有逆转作用｡
睑板腺针刺疏通治疗过程中常见的不良反应是不适感及腺口出血，前者可通过睑缘局部麻醉对症治疗，后者通常可自愈｡
M患者脂质层厚度减低，泪膜稳定性下降，泪液蒸发速率加快，人工泪液和眼表润滑剂可直接补充和替代泪液，润滑眼表，是目前治疗M的一线药物｡
对于轻度､轻-中度M患者，可选用不含或含弱毒性防腐剂的人工泪液，如玻璃酸钠､聚乙二醇､甲基纤维素等，当使用频率超过每日3~4次时，临床更青睐于不含防腐剂的人工泪液｡但由于鼻泪管引流，大部分人工泪液将在点眼后的15~30s流失，导致作用时间缩短，生物利用度降低[23]｡对于中度､重度M患者，则应选用黏度较高的眼膏､眼胶，或含有脂质成分的人工泪液，如羟糖甘滴眼液和卡波姆眼用凝胶是目前常用的脂质替代药物，其不良反应主要为用药后短暂的视物模糊｡
羟糖甘滴眼液含体积分数0.2%的甘油成分，在眼表可形成亲水层，补充脂质层，模拟天然泪液，为角膜提供持久和长效润滑，能显著改善患者的角膜荧光染色，提高BUT，同时促进角膜上皮的再生，改善自觉症状｡
卡波姆眼用凝胶属于亲水凝胶，是以卡波姆为基础的含脂质成分的新型眼表润滑剂，其主要成分卡波姆由固相基质和水相分散层构成，并通过三维凝胶基质网罗水和脂质，在切变力(瞬目)和眼球运动的作用下，凝胶体的结构被，黏度降低，经过休整后聚合体骨架重建，凝胶体恢复原来的黏度，出水分和脂质，瞬目后凝胶中的水分和脂质即可部分以补充泪液，有效角膜及结膜｡此外，卡波姆还可与含阴离子的黏蛋白相互作用并结合，黏附力强，可有效延长药物的眼表停留时间[24]｡国内一项针对卡波姆眼用凝胶临床疗效的研究显示，卡波姆眼用凝胶可有效改善患者的干眼症状，BUT､Shirmer值显著延长，且随用药时间增加，上述改变更加明显，但不能改变视力和睑板腺功能[25]｡Chung等[26]进行的一组样本量为412例的多中心临床研究比较了已使用人工泪液治疗的干眼患者换用或加用卡波姆眼用凝胶的疗效及安全性，结果显示换药组和加药组治疗后眼表染色分级､BUT､Shirmer试验､眼部症状均有明显改善，但加药组改善眼表染色及眼部刺激症状的效果更佳，治疗后换药组视觉症状改善率为26.4%，加药组则为44.2%，该研究肯定了卡波姆眼用凝胶的临床疗效，并提示卡波姆眼用凝胶与其他人工泪液联合应用疗效更佳｡
传统人工泪液作用时间短，生物利用度低，眼膏或眼胶类制品可致一过性眼部不适及视物模糊，部分患者不易耐受｡近年来，阳离子乳化剂作为新型人工泪液在国内外得到广泛重视｡阳离子乳化剂是含阳离子的纳米级水油混合乳剂，其含有的脂质成分可补充脂质层，提高泪膜稳定性，减少泪液蒸发;阳离子还可与带负电荷的黏蛋白､角结膜细胞等通过静电相互作用牢固黏附，增大与眼表的接触面积，增强泪液弥散，延长在眼表的停留时间;此外，还可通过正负电荷的作用增强眼部吸收，提高生物利用度｡
Amrane等[27]的一组多中心随机对照临床研究比较了一种新型不含防腐剂的阳离子乳剂产品(Cationorm)和聚乙烯醇(Refresh，含聚维酮)治疗轻中度干眼的临床疗效，结果显示治疗后第28天Cationorm组患者的BUT､结膜丽丝胺绿染色评分和研究者评估的总体有效性均较Refresh组高，而2个组在安全性方面差异无统计学意义｡此外，该新型阳离子乳剂的渗透压较低，约为200mOsm/kg，具有渗透压和调节的功能｡因此，该研究结论认为此种新型阳离子乳剂除了能够润滑眼表外，还能通过其脂质成分有效提高轻中度干眼患者的泪膜稳定性，缓解眼部症状，并具有良好的安全性和耐受性｡目前，Cationorm已获批进入国外市场，另一种用于中重度M的阳离子乳剂Cyclokat尚处于临床试验阶段｡
局部抗生素主要用于睑缘涂擦，一般选用眼用凝胶或眼膏，常用药物有喹诺酮类､大环内酯类､夫西地酸､妥布霉素地塞米松等｡
M患者睑酯成分异常，胆固醇酯和游离脂肪酸升高，刺激金葡萄球菌等细菌生长[28]，引起睑缘炎性改变，细菌产生的酯酶可使睑酯分解为游离脂肪酸等毒性介质，入泪液则影响泪膜稳定性，同时刺激睑缘，加重眼部不适症状，晚期可导致睑缘增厚､睑板腺萎缩及形态异常｡局部应用抗生素可有效M患眼病原菌的生长，减轻酯酶分解作用，甚至可有部分抗炎作用｡
阿奇霉素具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，药效持久，因此在M的治疗中一直备受青睐｡Zhang等[29]研究证明，阿奇霉素可睑缘及结膜细胞中白介素1(interleukin-1，IL-1)､IL-8､基质金属蛋白酶9等的表达，还可促进生长因子1表达至正常水平，在促炎因子生成的同时增加抗炎活性｡局部运用阿奇霉素可减轻M患者的症状和体征，增强睑板腺分泌功能[30]，改善腺口阻塞｡
M患者睑板腺终末导管和开口的过度角化及其他病理改变，如红斑痤疮､脂溢性皮炎等，均可导致眼表的慢性炎症[2]｡对M患者的炎症因子水平进行分析，发现IL-6､IL-8､IL-12､肿瘤坏死因子-(TNF-)､-干扰素(IFN-)等升高[31-32]，炎症因子水平的升高可致睑缘炎症表现及刺激症状｡因此，M的抗炎治疗尤为重要｡
目前临床常用的局部抗炎药物主要有非甾体抗炎药､糖皮质激素和免疫剂｡对于轻度､轻-中度M患者，可给予非甾体抗炎药局部应用;对于中度及中-重度M患者，宜首先给予糖皮质激素快速控制炎症，但糖皮质激素长期应用可增加青光眼､白内障､眼表机会染的风险，因此，待急性炎症控制后，应逐渐减量并换用非甾体抗炎药维持;对于重度M患者，一般选用作用较强的糖皮质激素，可适当辅以免疫剂治疗｡
环孢素A是一种高度的免疫调节剂，靶向作用T淋巴细胞，减轻睑板腺炎症反应，并调节结膜及泪腺免疫细胞的数量｡与糖皮质激素相比，环孢素A几乎不影响眼压，对晶状体代谢的影响更小，对机体正常免疫的更轻，与糖皮质激素配伍还可减少糖皮质激素用量｡但环孢素A起效较慢，需2~3个月才能显效｡
N-乙酰半胱氨酸(NAC)是L-半胱氨酸的乙酰化衍生物，具有黏液溶解､抗胶原溶解及抗氧化特性，可核因子-B(NF-B)活化，调控炎症通，减少炎症因子的生成，具有抗炎作用｡NAC的黏液溶解性及抗胶原溶解性为其在眼表疾病，尤其是在角膜疾病中的应用奠定了基础｡
Akyol-Salman等[33]研究发现，局部运用质量分数5%NAC对M有效且耐受性佳，5%NAC可改善眼部症状及TBUT､Schirmer试验等体征｡该团队另一组样本量为20例的前瞻性随机对照研究认为，局部5%NAC点眼与眼睑热敷联用的疗效与局部倍他米松-磺胺醋酰钠(局部糖皮质激素-抗生素混合物)点眼类似[34]，该研究结果提示NAC配合物理治疗可能取得强大的抗炎效果｡
M的药物治疗方法包括口服抗生素､-3必需脂肪酸､性激素等，可用于中重度M或合并皮肤炎性疾病的患者，如红斑痤疮､脂溢性皮炎等｡
治疗M的口服抗生素主要包括红霉素､阿奇霉素等大环内酯类，四环素及多西环素和米诺环素等四环素类似物｡口服抗生素主要用于局部应用抗生素难以控制的重度M或合并炎性疾病的患者｡阿奇霉素较红霉素抗菌谱更广，持续时间及生物利用度更具优势，胃肠道等不良反应更轻｡
-3必需脂肪酸是不饱和脂肪酸｡目前对-3脂肪酸治疗M的作用机制研究不足，Erdinest等[35]认为-3脂肪酸可NF-B活化，使炎症因子减少，而-6脂肪酸具有促炎作用，二者可结合同一酶的相应位点影响炎症反应通｡因此，口服-3脂肪酸还可竞争性拮抗-6脂肪酸的作用，减轻眼睑炎症｡此外，-3脂肪酸还可使睑板腺上皮细胞中甘油三酯含量和中性脂质囊泡数量增加(而非溶酶体)，进而改善睑酯质量，提高泪膜稳定性，减轻腺管阻塞及睑酯瘀滞，并可促进睑板腺上皮细胞分化(而非增生)[36]｡
Olenik等[37]的研究中，试验组患者每天口服-3脂肪酸15g，同时配合睑缘清洁和人工泪液点眼治疗，对照组则仅进行睑缘清洁和人工泪液点眼治疗，3个月时试验组的OSDI､TBUT､睑缘炎症､睑板腺表达及Shirmer试验均较对照组明显改善｡该研究认为，-3脂肪酸有利于提高泪膜稳定性，减轻睑缘炎症，恢复眼表动态平衡｡
Malhotra等[38]进行的一项关于-3脂肪酸治疗中度M的前瞻性队列研究得到了相似的结果｡此外，试验组的对比度改善优于对照组｡泪膜作为屈光系统的组成部分，其可致视功能多方面的改变，如视觉像差增加，导致视力和对比度的下降，因此推测-3脂肪酸具有提高泪膜稳定性的作用｡但2个组治疗前后Shirmer试验的改变率比较，差异无统计学意义，其原因可能是M大部分表现为蒸发过强性干眼，而蒸发过强性干眼对-3脂肪酸度有限(表现为TBUT提高，Shirmer值无改变)，水液不足性干眼则对-3脂肪酸更为(表现为TBUT和Shirmer值均提高)｡
泪腺和睑板腺是雄激素作用的靶器官，可调节泪腺和睑板腺基因表达，促进泪液及睑酯生成[39-40]｡性激素的缺乏可导致泪液及睑酯分泌减少，使分泌物变黏稠，睑板腺开口及腺管阻塞，泪膜稳定性下降，导致M的发生｡围绝经期妇女因其体内性激素失调､瞬目减少､神经调节缺陷等异常，成为M的高发人群，老年人由于性激素水平下降，也易导致M的发生[41-42]｡Jin等[43]研究显示，对围绝经期妇女使用性激素替代治疗后，除了能改善围绝经期症状外，还对M有治疗作用，患者NIBUT、睑酯质量、睑酯分泌、角膜点染等均显著改善，但性激素替代治疗无法逆转睑板腺形态异常，治疗前后Schirmer值的改变差异无统计学意义。因此，对于围绝经期妇女及性激素失调的M患者，可考虑适度性激素替代治疗。
近期，四川大学华西医院门诊部研究人员发表论文，旨在探讨物理综合护理方法对睑板腺功能障碍（M）患者的临床疗效影响。研究指出，护理干预对M患者的疗效提高与稳定具有临床意义。该文发表在2015年第12期《华西医学》上...